ANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE ONCOLOGÍA AUTORIZADOS POR LA AGENCIA REGULATORIA NACIONAL EN ARGENTINA ENTRE 2018 Y 2022 / Analysis of oncology clinical pharmacology studies authorized by the national regulatory agency of Argentina between 2018 and 2022

El paradigma tradicional de la investigación clínica farmacológica comprende la realización de estudios de fase 1, 2 y 3. Sin embargo, el reciente avance de lo que se ha dado en llamar "medicina de precisión" ha impulsado el surgimiento de innovaciones en el diseño de ensayos clínicos, en especial en el área de la oncología. Este artículo tiene como propósito describir y caracterizar los estudios de farmacología clínica de oncología autorizados por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) durante el período comprendido entre agosto de 2018 y julio de 2022; analizar el estado de situación de los diseños de los ensayos clínicos en oncología, las fases de investigación, los productos en investigación y el sitio de localización tumoral en relación con el avance de la medicina de precisión y los diseños innovadores.

The traditional paradigm of pharmacological clinical research involves carrying out phase 1, 2, and 3 studies. However, the recent advance of what has been called "precision medicine" has promoted the emergence of innovations in the design of clinical trials, especially in the area of oncology. The purpose of this article is to describe and characterize oncology clinical pharmacology studies authorized by the National Administration of Drugs, Food and Medical Devices (ANMAT) during the period from August 2018 to July 2022, and analyze the status of the clinical trial designs, research phases, investigational products and tumor site locations concerning the advancement of precision medicine and innovative designs

Protocolos maestros: Enfoque regulatorio de nuevos diseños en ensayos de farmacología clínica / Master Protocols: Regulatory approach about new clinical trial designs

El avance de la ciencia y tecnología en los últimos años dio lugar a la necesidad de dar respuesta a una mayor cantidad de preguntas en investigación de forma más eficiente. Esto ha provocado la generación de nuevos diseños en investigación, dando origen a los "protocolos maestros". A diferencia de los diseños tradicionales en los que en cada ensayo clínico se prueba habitualmente un solo fármaco, en una única población, con una patología determinada, los protocolos maestros utilizan una estructura con un diseño de ensayo clínico y un protocolo para evaluar simultáneamente múltiples fármacos y/o enfermedades, en múltiples sub-estudios. Entre estos novedosos diseños se pueden mencionar tres tipos: canasta (basket), paraguas (umbrella) y plataforma (platform) los cuales serán analizados en este artículo. Debido a su complejidad, el abordaje de estos nuevos modelos de ensayo clínico requiere la revisión y actualización permanente de los estándares vigentes y una constante discusión por parte de las diferentes agencias regulatorias a nivel mundial. Estos diseños no deben considerarse a priori como medios para reducir la rigurosidad de la planificación de los ensayos clínicos ni disminuir los estándares regulatorios, sino como herramientas para gestionar situaciones experimentales complejas. Desde el punto de vista regulatorio, para poder analizar y dar respuesta a estos desafíos, ANMAT cuenta, actualmente, con espacios de intercambio que permiten crear el ámbito apropiado de discusión científica-regulatoria que aliente el desarrollo de nuevos medicamentos, pero manteniendo estrictos estándares de calidad éticos y científicos. En esta revisión se plantea la necesidad de conocer en detalle estos nuevos diseños analizando sus potenciales beneficios y limitaciones

The need to answer a greater number of questions more efficiently has led to the generation of new designs in research, giving rise to the "master protocols". This term refers to a clinical trial design created to evaluate multiple hypotheses through substudies that are developed simultaneously and that may contain an adaptive design. Among these novel designs, three types can be mentioned: basket, umbrella and platform which will be analyzed in this article. Due to their complexity, the approach of these new clinical trial designs requires the continuing revision and updating of the current standards and a constant discussion by the different regulatory agencies worldwide. From the regulatory point of view, in order to analyze and satisfy these challenges, ANMAT currently has exchange spaces that allow the creation of the appropriate field of scientific-regulatory discussions that encourage the development of new medicines, while maintaining strict standards of ethical and scientific quality. This revision raises the need to know in detail these new designs analyzing their potential benefits and limitations.

Análisis sobre ensayos de farmacología clínica en pediatría, en comparación con ensayos de farmacología clínica en adultos, en Argentina / Analysis of clinical drug trials in children compared to clinical drug trials in adults, in Argentina

Introducción. Se plantea la necesidad de conocer cuánto y qué se investiga en farmacología pediátrica en Argentina y determinar las diferencias con la población adulta. Objetivos. Comparar ensayos clínico-farmacológicos pediátricos y de adultos en relación con número, fases, diseños (utilización de placebo como comparador, proporción de ensayos ciegos/abiertos), enfermedades investigadas. En pediatría: determinar si las patologías investigadas coinciden con las principales causas de mortalidad infantil en Argentina. Métodos. Estudio analítico, observacional, transversal, realizado en la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), que incluyó ensayos autorizados entre 2011 y 2014. Resultados. Sobre 614 estudios, 552 (90 %) fueron de adultos y 62 (10 %), pediátricos. La fase III fue la más frecuente en adultos (77 %) y pediatría (69 %). En relación con los diseños: se usó más placebo en adultos (49 %) que en pediatría (31 %) y hubo mayor cegamiento en adultos (74 %) que en pediatría (58 %). Patologías más investigadas: en adultos, fueron tumorales; en pediatría, respiratorias y enfermedades del sistema osteomuscular y tejido conjuntivo. En pediatría, no hubo correlación entre las patologías y las causas de mortalidad infantil. Conclusiones. 1) Hubo más estudios en adultos que en niños; 2) La fase más frecuente fue la III; 3) Hubo diferencias en el diseño de los estudios entre ambas poblaciones; 4) Las patologías investigadas fueron diferentes en cada población; 5) En pediatría, no hubo correlación entre las enfermedades y las principales causas de mortalidad infantil en Argentina.

Introduction. It is necessary to know the extent and subject matter of pediatric clinical drug research in Argentina and establish the differences with the adult population. Objectives. To compare adult and pediatric clinical drug trials in terms of number, phase, design (placebo as control, proportion of blind/open-label trials), studied diseases. Specifically in pediatrics, to determine if studied diseases are consistent with the leading causes of infant and child mortality in Argentina. Methods. Analytical, observational, crosssectional study conducted at the National Drug, Food and Technology Administration of Argentina (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, ANMAT) in trials approved between 2011 and 2014. Results. Out of 614 trials, 552 (90 %) were done in adults and 62 (10 %), in children. Phase III studies predominated in both adults (77 %) and children (69 %). In relation to study design, placebo control (49 %) and blinding (74 %) were more common in adults compared to children (31 % and 58 %, respectively). The most frequently studied diseases were tumors in adults and respiratory, musculoskeletal and connective tissue diseases in children. No correlation was observed between studied diseases and infant and child mortality. Conclusions. 1) More studies were done in adults than in children; 2) most studies corresponded to phase III; 3) differences in study design were observed between children and adults; 4) studied diseases were different in each population; 5) in pediatrics, no correlation was observed between the studied diseases and the leading causes of infant and child mortality in Argentina.

Analysis of clinical drug trials in children compared to clinical drug trials in adults, in Argentina. / Análisis sobre ensayos de farmacología clínica en pediatría, en comparación con ensayos de farmacología clínica en adultos, en Argentina.

INTRODUCTION: It is necessary to know the extent and subject matter of pediatric clinical drug research in Argentina and establish the differences with the adult population. OBJECTIVES: To compare adult and pediatric clinical drug trials in terms of number, phase, design (placebo as control, proportion of blind/open-label trials), studied diseases. Specifically in pediatrics, to determine if studied diseases are consistent with the leading causes of infant and child mortality in Argentina. METHODS: Analytical, observational, crosssectional study conducted at the National Drug, Food and Technology Administration of Argentina (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, ANMAT) in trials approved between 2011 and 2014. RESULTS: Out of 614 trials, 552 (90 %) were done in adults and 62 (10 %), in children. Phase III studies predominated in both adults (77 %) and children (69 %). In relation to study design, placebo control (49 %) and blinding (74 %) were more common in adults compared to children (31 % and 58 %, respectively). The most frequently studied diseases were tumors in adults and respiratory, musculoskeletal and connective tissue diseases in children. No correlation was observed between studied diseases and infant and child mortality. CONCLUSIONS: 1) More studies were done in adults than in children; 2) most studies corresponded to phase III; 3) differences in study design were observed between children and adults; 4) studied diseases were different in each population; 5) in pediatrics, no correlation was observed between the studied diseases and the leading causes of infant and child mortality in Argentina.

Introducción. Se plantea la necesidad de conocer cuánto y qué se investiga en farmacología pediátrica en Argentina y determinar las diferencias con la población adulta. Objetivos. Comparar ensayos clínico-farmacológicos pediátricos y de adultos en relación con número, fases, diseños (utilización de placebo como comparador, proporción de ensayos ciegos/abiertos), enfermedades investigadas. En pediatría: determinar si las patologías investigadas coinciden con las principales causas de mortalidad infantil en Argentina. Métodos. Estudio analítico, observacional, transversal, realizado en la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), que incluyó ensayos autorizados entre 2011 y 2014. Resultados. Sobre 614 estudios, 552 (90 %) fueron de adultos y 62 (10 %), pediátricos. La fase III fue la más frecuente en adultos (77 %) y pediatría (69 %). En relación con los diseños: se usó más placebo en adultos (49 %) que en pediatría (31 %) y hubo mayor cegamiento en adultos (74 %) que en pediatría (58 %). Patologías más investigadas: en adultos, fueron tumorales; en pediatría, respiratorias y enfermedades del sistema osteomuscular y tejido conjuntivo. En pediatría, no hubo correlación entre las patologías y las causas de mortalidad infantil. Conclusiones. 1) Hubo más estudios en adultos que en niños; 2) La fase más frecuente fue la III; 3) Hubo diferencias en el diseño de los estudios entre ambas poblaciones; 4) Las patologías investigadas fueron diferentes en cada población; 5) En pediatría, no hubo correlación entre las enfermedades y las principales causas de mortalidad infantil en Argentina.

Intra-annual cambial activity and carbon availability in stem of poplar.

Cambial activity is influenced by many environmental and physiological factors and among them, carbon acts as a source of energy for the growing meristems. This work has focused on the intra-annual stem growth of poplar compared with the carbon available for xylogenesis processes in cambium and outer wood. The major stages of xylem production and differentiation in two poplar genotypes with different growth performances were considered. Monitoring of stem growth and leaf phenology combined with starch, nonstructural soluble sugars and water content in the stem was conducted from February to November 2006 in Populus x canadensis Moench 'I-214' and Populus deltoides Marsh. 'Dvina'. Anatomical analyses of wood formation were performed by measuring the width of the zones with differentiating and mature xylem. At the end of the growing period, wood density was assessed by microdensity analyses. Xylem differentiation at the top of the tree started at the beginning of April for both genotypes and proceeded down the stem at about 0.5 m day(-1), occurring almost at the same time as leaf opening. The rate of growth and wood density was superior in Dvina, but this higher productivity could not be explained by differences in the number of cambial initials and the duration of xylogenesis. However, the most productive poplar genotype showed higher glucose, fructose and sucrose content in the outer wood. The nonstructural soluble sugars available in the cambial zone followed the intra-annual pattern of xylem formation, with a higher concentration when the growth rate was maximum. The accumulations of nonstructural soluble sugars at a certain time during stem growth corresponded with a higher carbon availability to the actively growing meristems in the stem.